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Seneszente Zellen – auch als Zombiezellen bekannt – sind ein Hot Topic in der Alternsforschung. Sie hören auf zu teilen, bleiben aber im Gewebe und sondern entzündungsfördernde Substanzen ab. Diese Zellen werden mit zahlreichen Alterskrankheiten in Verbindung gebracht, von Arthrose bis zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Senolytika, also Medikamente, die diese Zellen gezielt beseitigen, gelten als vielversprechender Ansatz. Doch viele Kandidaten haben Nebenwirkungen, die ihren Einsatz erschweren. Ein neuer Ansatz könnte das ändern: Eine Kombination aus zwei Wirkstoffen erlaubt eine deutlich niedrigere Dosis des Senolytikums Navitoclax.

Das Problem mit Navitoclax

Navitoclax ist ein BCL-2-Inhibitor, der seneszente Zellen effektiv abtötet. Allerdings führt es häufig zu einer Thrombozytopenie, also einem Abfall der Blutplättchen. Das hat klinische Studien ausgebremst. Forscher suchten daher nach Wegen, die Dosis zu reduzieren, ohne die Wirksamkeit zu verlieren.

Eine Studie, veröffentlicht im Fachjournal Nature Aging im Januar 2024, zeigt nun einen möglichen Ausweg. Ein Team um Dr. Marco Demaria von der Universität Groningen kombinierte Navitoclax mit Dichloroacetat (DCA) und Metformin – zwei Substanzen, die den Energiestoffwechsel der Zellen beeinflussen. Das Ergebnis: Die benötigte Navitoclax-Dosis konnte um das Zehnfache gesenkt werden, ohne dass die senolytische Wirkung nachließ.

Die Strategie: Metabolische Sensibilisierung

Die Idee hinter der Kombination: Seneszente Zellen haben einen veränderten Stoffwechsel. Sie sind stark abhängig von der Glykolyse, also der Zuckerverwertung. DCA und Metformin greifen genau dort ein – sie hemmen die Glykolyse und stören die Energieproduktion der Mitochondrien. Dadurch werden seneszente Zellen anfälliger für die Apoptose, den programmierten Zelltod. Mit dieser „metabolischen Sensibilisierung“ genügt eine geringere Menge Navitoclax, um die Zellen zu eliminieren.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass wir die therapeutische Fenster von Navitoclax erweitern können“, erklärt Dr. Demaria in einer Pressemitteilung der Universität Groningen. „Das könnte den Weg für klinische Studien ebnen, in denen Senolytika sicherer eingesetzt werden können.“

Erste Daten aus Zellkultur und Tiermodell

In Zellkulturen und in Mäusen zeigte die Kombination eine deutliche Reduktion seneszenter Zellen in verschiedenen Geweben, darunter Lunge, Leber und Fettgewebe. Wichtig: Die Thrombozytenzahl blieb im Gegensatz zur alleinigen Gabe von Navitoclax stabil. Die Forscher beobachteten zudem eine verbesserte Gewebefunktion, etwa eine bessere Glukosetoleranz bei übergewichtigen Mäusen.

„Die Kombination von Senolytika mit metabolischen Modulatoren ist ein vielversprechender Ansatz, um die Nebenwirkungen zu reduzieren und die Wirksamkeit zu erhöhen“, kommentiert Prof. Dr. Judith Campisi vom Buck Institute for Research on Aging, die nicht an der Studie beteiligt war. „Es ist ein wichtiger Schritt, um Senolytika näher an die klinische Anwendung zu bringen.“

Implikationen für die Praxis

Die Ergebnisse sind noch präklinisch, aber sie stimmen optimistisch. Wenn sich die Kombination in weiteren Studien bestätigt, könnte sie die Entwicklung von Senolytika für den menschlichen Einsatz beschleunigen. Neben der Alternsforschung könnte der Ansatz auch in der Krebstherapie relevant werden, da seneszente Zellen nach einer Chemotherapie das Tumormikroumfeld beeinflussen können.

„Wir müssen die Langzeiteffekte noch genauer untersuchen“, betont Dr. Demaria. „Aber die Reduktion der Thrombozytopenie ist ein entscheidender Fortschritt.“ Die Studie ist ein Beispiel dafür, wie ein besseres Verständnis der Zellbiologie zu intelligenteren Therapiestrategien führen kann.

Für alle, die sich für die Zukunft der Senolytika interessieren: Es bleibt spannend. Die Kombination aus DCA, Metformin und niedrig dosiertem Navitoclax könnte ein Meilenstein sein – auch wenn es noch Jahre dauern wird, bis daraus eine zugelassene Therapie wird.